В начале Resident Evil Revelations 2 геймеров ждет возвращение знаменитой Клэр Редфилд. Пережив известные события в Раккун-Сити, происходившие в ранних частях игры, Клэр в текущий момент работает в «Терра Сейв», занимающейся борьбой с биотерроризмом. Во время вечеринки по приему на работу Клэр неизвестные вооруженные люди приходят в офис «Терра Сейв». Они оглушают Клэр, а также Мойру Бертон. Далее девушки в себя приходят в темной заброшенной тюрьме. Работая сообща, им нужно узнать, кто их похитил и для чего. Устремляясь в поисках исчезнувшей дочери на далекий остров-тюрьму, Барри Бертон встречает девочку Наталью Корду. У нее особый дар, который дает возможность ей чувствовать врагов, а также спрятанные предметы. Игрокам, применяя эти умения девочки на пару с Барри, имеющему бойцовские навыки, придется выживать на таинственном острове и отыскать Мойру.